BUFFALON YLIOPISTON PREMISE TUTKIMUS NYT JULKAISTU

Reilu vuosi sitten Buffalon ylioiston tutkijat Robert Zivadinov ja Adnan Siddiqui tulivat julkisuuteen kun heidän Premise 2 tutkimuksen tulokset olivat valmiita. Tuolloin tutkimuksesta laadittiin tutkimus posteri, jotta tulokset voitiin esitellä USA:n neurologien konferenssissa (AAN = American Academy of Neurology). Posterin lisäksi Buffalon edustajat tekivät mediatiedotteen ja vieläpä videonkin tutkimustuloksesta. Premise 2 tutkimuksessa oli mukana 20 MS-diagnosoitua, joista puolelle tehtiin oikea operaatio, toiselle puolelle feikki-operaatio ja tuloksia vertailtiin sokkoutetusti. Tutkimuksen jäätävä tulos oli se, että magneettikuvantamisen, relapsien lukumäärän tai muidenkaan mittareiden mukaan laskimoiden operoinnista ei ollut mitään havaittavaa hyötyä ryhmien kesken. Itseasiassa Buffalon tutkijat totesivat että operaatio näytti tuottavan vain ongelmia niin plakkien tai relapsienkin suhteen.

Tutkimusjulkaisu, Neurology 6/2014: Prospective randomized trial of venous angioplasty in MS (PREMiSe)

Kun edellistä tulosta vetaillaan Buffalon aiempaan tutkimusjulkaisuun (Journal of Vascular and Interventional Radiology 6/2013), niin tulokset ovat hyvin erilaisia, jopa vastakkaisia keskenään. Tässä tutkimuksessa oli mukana 15 MS-diagnosoitua, joista kahdeksalle laskimotoimenpide tehtiin puolta vuotta ennen kuin lopuille seitsemälle ryhmästä. Tutkimuksessa kartoitettiin mm. toimenpiteen vaikutus selkädinnesteen virtaukseen sekä magneettikuvantamisella saavutettuun dataan. Tämän, myös sokkoutetun tutkimuksen tulos oli se, että operaatio paransi selkädinnesteen virtausta, mikä heijastui potilaiden kliiniseen statukseen ja magneettikuvantamisen tuloksiinkin: "Altered CSF flow and velocity measures were associated with worsening of clinical and MR outcomes in the delayed group" 

Tutkimusjulkaisu, JVIR 6/2013: Changes of cine cerebrospinal fluid dynamics in patients with multiple sclerosis treated with percutaneous transluminal angioplasty: a case-control study.

Tutkimuksien tulokset ovat siis eri linjoilla, vaikkakin molemmissa sama tutkimustaho eli Buffalon Yliopisto. Kun tutkimuksia vertailee niin tietyt seikat erottuvat:

- CSF (siis selkäydinnestetutkimus) tutkimusta ei uutisoitu mediassa, Premise 2 sen sijaan hyvin näkyvästi

- CSF tutkimuksessa oli mukana Paolo Zamboni ja toimenpiteet suoritti Zambonin ryhmän kokenut konkari, Roberto Galeotti. Premise 2 tutkimuksessa operaatiot teki  Adnan Siddiqui, jolla ei ollut vielä kertynyt kokemusta CCSVI operaatioista.

- CSF tutkimuksessa operaatio paransi virtausta, mutta Premise 2:ssa operaatiot epäonnistuivat laskimovirtauksen korjaantumisessa

Jostakin syystä Premise uutisoinnissa tämä tärkeä yksityiskohta verenvirtaukseen liittyen lakaistiin maton alle. Operaation tarkoitushan on korjata kaulan (ja azygos) laskimoiden virausta ja jostakin syystä faasi 2 ei saavuttanut tätä päämäärää. Neurologi David Hubbard totesi vastineessaan näin:

" The poster concluded that venoplasty “failed to provide any sustained improvement in venous outflow as measured through duplex and/or clinical and MRI outcomes.”  Since the study’s objective hypothesized that correction of venous flow would improve MS, why would MS improvements be expected if venous flow was not?"

Valitettavasti Premise 2 tutkimuksen tulos on kiihdyttänyt CCSVI vastaisia kannanottoja, ja erityisesti neurologisella sektorilla on yhä voimakkaammin vaadittu laskimopoikkeavuuksien tutkimuksien ja toimenpiteiden lopettamista. Tämä on todettavissa jo tiedetuotoksien otsikoinnissakin. Esimerkiksi Neurology julkaisun kesäkuun numerossa yhden julkaisun otsikko on seuraava: "Venous angioplasty for "CCSVI" in multiple sclerosis: Ending a therapeutic misadventure

Itselläni on sellainen tuntuma, että CCSVI tulee jokseenkin etääntymään MS-taudista eli sitä tullaan tutkimaan selkeämmin itsenäisenä, omana verenvirtauksen ongelmana.. kuten eilen (1.7.2014) julkaistu italialaislehden artikkeli kertoo eli Zambonin viimeisin tutkimusjulkaisu vahvistaa sitä ajatusta, että CCSVI on MS-taudista riippumaton verisuonisairaus(tai poikkeavuus), eli se ei selity MS-taudista:

http://www.telestense.it/ccsvi-sm-patologia-venosa-a-se-stante-e-indipendente-dalla-sclerosi-multipla-0701.html?cat=18

Summasummarum:

Tiedesota on vain syventynyt ja saamme todennäköisesti lukea vielä pitkään kahdenlaista tutkimusdataa. Jos jotakin positiivista pyrin sanomaan, niin mielestäni tutkimuksen suunta on ollut oikea eli konkreettiset mittaukset (mm. Spect tai kudostutkimukset) tulevat varmasti selventämään CCSVI:n merkitystä jatkossa yhä tarkemmin.

KUDOSTUTKIMUS: CCSVI LASKIMOISSA ENDOTEELISOLUJEN POIKKEAVUUKSIA

Verisuonisairauksiin keskittynyt tiedejulkaisu Phelobologyn uusimma numerossa (6/2014) Zambonin ryhmän tutkimus, joka on jälleen erittäin kiinnostava: kyseessä oli kudosnäytetutkimus ja näytteet olivat peräisin MS-potilailta, joille oli tehty kirurginen operaatio jugularlaskimoon (pallolaajennus ei ollut riittävä toimenpide). Saatuja kudosnäytteitä tutkittiin elektronimikroskoopilla ja niitä vertailtiin terveiltä (siis ei CCSVI diagnoosia) saatuihin kudosnäytteisiin. Tutkimuksen tulos oli se, että laskimoiden rakenne virtausesteiden yhteydessä erosi kontrollien näytteistä ja ehkä tärkein löydös oli se, että CCSVI laskimoista puuttui paikoitellen endoteelikerros.

"Surprisingly, SEM analysis of intraluminal obstacles revealed the complete absence of endothelial cells, or of whatever cell, on the luminal side. The surface of the intraluminal defects appears as a fibrous lamina covered by micro-reticular stru cture" 

Edelleen tutkijat päättelivät että poikkeavuudet eivät johtuisi MS-taudista, vaan ne olisivat erillinen, itsenäinen verisuonipoikkeavuus:

"The latter aspect clearly indicates that CCSVI cannot be considered an epiphenomenon of multiple sclerosis, since the immune reaction characterizing the disease was not found in the IJV wall. CCSVI picture seems to be even more an independent vascular picture." 

Kirjoittajat toteavat myös, että tämä poikkeava rakenne mahdollisesti lisää tromboosin riskiä operaation yhteydessä, eli tutkimuslöydöllä saattaa olla vaikutuksia hoitokäytäntöihin.

"Furthermore, reports of post-procedural thrombosis following endovascular procedures are less surprising and warrant practical guidelines on dosage, intensity and length of anti-thrombotic prophylaxis"

Linkki: Ultrastructure of internal jugular vein defective valves

CCSVI tiedesota - Italiassa neurologia taipumassa?

Olen mielenkiinnolla seurannut Zambonin tiedelöydöksen myötä syntynyttä tiedesotaa, mikä on jatkunut jo noin neljän vuoden ajan. Aikaa myöten itselleni on vahvistunut käsitys siitä, että tiedekin on paljolti sosiaalisesti rakentunutta eli tiedeyhteisöt päättävät loppujen lopuksi mikä on hyväksyttyä tiedettä ja mikä ei. MS-tauti on perinteisesti ollut neurologian piiriin kuuluva sairaus, ja sairaudesta rakentunut tiedekäsitys on vuosikymmenien aikana muotoutunut neurologisen tiedeyhteisön piirissä. Kun 2009 maailmalla nousi voimakkaasti esille verenvirtaukseen ja laskimopoikkeavuuksiin painottunut tiedelöydös, niin tämä ei yksinkertaisesti sopinut vallalla olevaan tiedekäsitykseen - siitäkään huolimatta on aiemmissa tutkimuksissa (ajalta ennen CCSVI löydöstä) on todettu lukuisia seikkoja, jotka osoittavat verenvirtauksen / verisuoniston osuuteen sairaudessa (mm. hidastuntu virtaus keskushermostossa, MS leesioiden verisuoniyhteys). Tiedesota näkyy käytännössä usealla eri tavalla, mutta ehkäpä yksi merkittävimmistä ilmiöistä on tiedeyhteisön keskinäinen "rivien tiivistyminen". Tällä tarkoitan sitä, että omaa tiedenäkemystä vahvistetaan ja sitä uhkaavaa tiedehypoteesiä heikennetään. Tästä yksi esimerkki on oman alan tiedejulkaisuissa olevien tutkimustuloksien ja artikkelien valikoituminen; neurologian julkaisuissa CCSVI:n osalta on valikoitunut pääasiassa negatiiviset tutkimuslöydökset ja tämä luonnollisesti vahvistaa oman tiedesektorin näkemystä asiasta. Vastaavasti kolikon toinen puoli on positiivisen tutkimusdatan kerääntyminen tiettyihin julkaisuihin verisuoni/radiologia sektorilla.

Ehkä kuuminta tiedesotaa asiassa on käyty Italiassa viimeisen parin vuoden aikana ja täytyy tunnustaa, että tunsin valonpilkahduksia mielessäni, kun eilen luin uutisointia Italiasta. Ferraran yliopistolla kaksi päivää sitten (27.5 2014) pidetyssä tiedeseminaarissa oli paikalla noin 300 lääketieteen edustajaa ja tilaisuus keskittyi CCSVI:n ja MS-taudin ympärille. Seminaarissa oli ollut varsin poleeminen sävy kun professori Zamboni esitteli tutkimustuloksiaan ja Ferraran yliopiston neurologian yksikön johtaja Enrico Granieri puolusti perinteistä tiedenäkemystä. Mutta seminaarin lopputulos oli mielestäni mukava yllätys, sillä  neurologi Granieri oli myöntynyt siihen, että CCSVI tulisi nähdä yhtenä suurimmista riskitekijöistä MS-taudissa. Lisäksi prof. Granieri oli pyytänyt Zambonilta lupaa saada käyttäää ja esitellä CCSVI tutkimusdataa tulevissa konferensseissa. Myös paikalla ollut patologian professori Louis Cavazzini oli vahvistanut että laskimoiden ja verenvirtauksen merkitys MS-taudissa on ilmeinen ja tulevissa tutkimuksissa tähän tulisi panostaa.

Olen jo pitempään pohtinut, että asennemuutos tiedekentällä lähtee Italiasta ja perustan ajatukseni siihen, että siellä on tuotettu todella paljon tieteellistä tietoa aiheesta ja asiaa tutkivien asiantuntijoiden määrä on ollut selkeästi kasvussa. Edellä kerrottu on myös tärkeä osoitus siitä, että tiedekenttien tulisi käydä tiededebaattia ja pyrkiä tekemään yhteistyötä - muutoin on todella vaikea nähdä muuta kuin oman tiedeyhteisön näkemykset.

Linkki: http://www.estense.com/?p=388258

SPECT-KUVANTAMINEN MITTAA VERENVIRTAUKSEN MUUTOKSET MS-AIVOISSA OPERAATION JÄLKEEN

Professori Zambonin esitteli helmikuussa 2014 San Fransciscossa tutkimusryhmänsä uusia tutkimustuloksia, mitkä liittyvät erittäin tärkeään asiaan - aivojen verenvirtaukseen. Haastattelussa Zamboni kertoo, että CCSVI:ssä yksi keskeisimpiä ilmiöitä on keskushermoston virtauksen heikkeneminen, mikä MS-taudin osalta on todettu useissa tutkimuksissa. Italialaisryhmä on nyt hyödyntänyt SPECT- ja PET-kuvantamista antamaan uutta tietoa CCSVI:n ja verenvirtauksen suhteista. Zamboni toteaa haastattelussa, että ovat saaneet uutta ja tarkempaa tietoa virtauksista. Erityisen kiinnostava oli heidän tekemä pienimuotoinen pilottitutkimus, minkä tulos oli se, että ahtautuneiden laskimoiden (siis kaula ja azygos) pallolaajennus heijastui aivojen verenvirtaukseen korjaavasti. Zamboni puhuu haastattelussa myös vähentyneestä hapen ja glukoosin merkityksestä aivokudoksen / myeeliä tuottavien oligodendrosyyttisolujen osalta + muuta kiinnostavaa.

Mielestäni todella tärkeää tutkimusta jälleen, sillä lisää MITATTAVAA tietoa todellakin tarvitaan osoittamaan miten CCSVI heijastuu ihmisen aivoihin / MS-tautiin ja mitä vaikutuksia ahtautuneiden laskimoiden operoinnilla on niin verenvirtauksen kuin MS-oireidenkin osalta.

LINKKI:  Dr. Paolo Zamboni Discusses Perfusion  

TUTKIMUSTULOS (5/2014): PALLOLAAJENNUS NÄKYY MS-POTILAALLA VERIARVOJEN MUUTOKSINA

Blood Coagulation and Fibrinolysis tiedejulkaisun toukokuun numerossa raportoidaan italialaistutkimuksesta (ei Zamboni) missä kartoitettiin 110:n MS-potilaian veriarvoja ennen ja jälkeen operaation (1,3,6,9,12,15 ja 18 kk). Tutkimuksen päätulos oli lyhyesti todettuna se, että pallolaajennus näkyi tilastollisesti merkittävästi veren hyytymis- ja tiettyjen endoteelin toimintahäiriö arvojen suhteen. Kyseiset arvot korjaantuivat kutakuinkin samalle tasolle kuin terveillä kontrolleilla. Edelleen kiinnostavaa (myös tutkijoidenkin mielestä) oli se, että näiden arvojen korjaantuminen näkyi myös MS-potilaan tilan kohentumisena, siis hyvänä hoitovasteena. Huomionarvoista on toki sekin, että tutkimuksessa ei todettu erityisiä komplikaatioita operaatioiden osalta.

Alla olevassa taulukossa laboratoriomittausten muutokset, sekä MS-potilailta että kontrolleilta:

Mielestäni jälleen todella tärkeää uutta tietoutta, joka osaltaan tuo lisävaloa laskimoiden operoinnin vaikutuksiin. Kaiken järjen mukaan plasebolla ei ole  mitään tekemistä näiden muuttuneiden arvojen suhteen, vaan kyseessä on objektiivisesti mitattavia arvoja.

Tutkimuksessa paljon muutakin kiinnostavaa tekstiä. Alla oleva havainto on paljolti saman suuntainen kuin Zambonin toteamus vuodelta 2009 (eli hoito kannattaisi tehdä varhaisessa vaiheessa)

Tutkimuksen loppukaneetti painottaa pallolaajennuksen ja sen myötä muuttuneiden veriarvojen merkitystä neurologisten oireiden suhteen.

Linkki tutkimustiivistelmään: Endovascular treatment of chronic cerebro spinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis modifies circulating markers of endothelial dysfunction and coagulation activation: a prospective study

TUTKIMUS (4/2014): KIRURGISESTI "UUDELLEEN RAKENNETTU" JUGULARLASKIMO - PYSYVÄMPI RATKAISU?

Annals of Vascular Surgeryn tuoreimmassa numerossa (4/2014) on erään tutkimusryhmän (Monza, Italia) tutkimusjulkaisu, missä kerrotaan kolmesta MS-potilaasta, joille tehtiin pallolaajennusta laajempi kirurginen operaatio. Alunperin heille tehtiin laskimon pallolaajennus , mikä korjasi tilannetta MS-oireiden osalta. Noin kolmessa kuukaudessa MS-oireet tulivat takaisin ja tuolloin tutkijat totesivat laskimoiden ahtautuneen uudelleen. Tutkijat päättivätkin "rakentaa laskimot uudelleen" kirurgisesti ja rakennusaineet saatiin jalan laskimosta. Erittäin rohkaisevaa tässä on se, että kyseisillä potilailla operaation hyödyt näyttävät nyt säilyvän - ainakin vuoden kohdalla tehdystä kirurgisesta operaatiosta ja ultraäänitutkimus/venografia osoittivat laskimoiden virtaavan edellen hyvin.

"Based on the evaluation performed by the Hospital Physiotherapy Unit, patients already early postoperatively reported a decrease of fatigue, muscle weakness, spasticity and vision disturbances; they experienced an improvement in gait, mobility and balance; further, their mental acuity and neurogenic bowel and bladder dysfunction were improved
...
Follow-up at one year ascertained that the clinical benefits were maintained, while CD ultrasound and venography (Fig. 1) showed patency of the reconstructed veins."

Toivottavasti operoitujen tilanne säilyy hyvänä ja aika näyttää että tehdäänkö tulevaisuudessa enemmänkin em. kaltaisia kirurgisia operaatioita. Pallolaajennus ei toimi kaikilla potilailla ja toisaalta laajennetulla laskimolla on taipumus aikaa myöten ahtautua uudelleen. Siksipä edellä mainitun kaltaista tutkimustyötä todellakin tarvitaan lisää.

Professori Filipo Scalise (Monza)

Linkki tutkimustiivistelmään: Bilateral Surgical Reconstruction for Internal Jugular Veins Disease in Patients With Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency and associated Multiple Sclerosis

"Chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) is a vascular condition characterized by morphological alterations involving efferent cerebral vascular paths. CCSVI has been implicated as a contributing factor to multiple sclerosis (MS) but this theory is highly controversial. We report three cases of CCSVI patients with MS who had undergone internal jugular veins (IJVs) angioplasty to restore vessels patency. All patients reported significant symptomatic improvement after angioplasty until symptoms recurred following restenosis of the treated IJVs. Surgical IJVs reconstruction was performed. Patients’ symptoms gradually improved and the benefits were maintained at the one-year follow up"

Kuvassa yhden potilaan uudelleen rakennettu jugularlaskimos

TUTKIMUSTULOS (3/2014) - MS-POTILAIDEN VIRTAUS HEIKENTYNYT KAULAN LASKIMOILLA

Nyt maaliskuussa 2014 julkaistu italialaistutkijoiden (ei Zambonin ryhmä) mittaus vahvistaa Zambonin löydöstä: MS-potilaiden jugularlaskimoiden virtaus (tai tyhjentyminen) on heikompaa kuin terveillä ihmisillä. Edelleen tutkimustulos oli se, että mitä pidemmälle edennyt MS, niin sen heikompi virtaus. Tutkimustulos on linjassa useiden CCSVI tutkimuksien suhteen, mm. Italia-Buffalon yliopiston yhteistyössä tehty tutkimus parin vuoden takaa vahvisti saman eli virtaus heikkenee sairauden edetessä.

Tutkimuksessa oli kolme ryhmää: MS-potilaat (n=58), CIS eli MS epäily potilaat (n=7) ja 13 tervettä kontrollia. Tutkimuksessa käytetty mittaus oli "contrast enhanced ultrasonography ", eli kontrastiaineen virtaamista seuraattiin ultraäänilaitteistolla.

Paineet verenvirtauksen kartoittamiseksi MS-taudissa kasvavat ja onneksi aiheeseen kiinnittyneiden tutkijoiden määrä on lisääntynyt viimeisen parinkin vuoden aikana. Maiden välisessä vertailussa Italia on todella kirkkaasti erottuva ja siellä tutkimusta tehdään ihan eri volyymillä kuin muualla maailmassa. Hienoa Italia!

                                                 Tutkimuksen johtohahmo, Marcello Mancini (Rimini)

koko tutkimus: Internal jugular vein blood flow in multiple sclerosis patients and matched controls.

"Abstract
The aim of the study was to investigate the Internal Jugular Veins dynamics using contrast enhanced ultrasonography in Multiple Sclerosis patients, clinically isolated syndrome patients and healthy controls. Contrast enhanced ultrasonography imaging of the Internal Jugular Vein was performed in fifty-eight patients with Multiple Sclerosis, seven clinically isolated syndrome patients and in thirteen healthy controls. Time-intensity curves were quantified using a semi-automated method and compared with clinical disease outcomes. Wash-out parameters were calculated and six Time-intensity curves shapes were created. Significantly reduction of wash-out rate in Internal Jugular Veins was detected in Multiple Sclerosis patients compared to healthy controls [22.2% (2.7%-65.9%) vs. 33.4% (16.2%-76.8%); P<0.005]. Internal Jugular Vein enhancement was heterogeneous in patients with Multiple Sclerosis and consisted of slow wash-out Time-intensity curves shapes, compared with almost only one type of Time-intensity curves shape in control subjects that correspond to fast enhancement and fast wash-out. The vein wash-in parameters were similar in Multiple Sclerosis group compared with controls. A significant correlation was found between Internal Jugular Vein wash-out and level of disability (R = -0.402, p<0.05). Contrast enhanced ultrasonography of the Internal Jugular Vein with time intensity curve analysis revealed alterations of cerebral venous outflow in Multiple Sclerosis patients, however mechanisms that determine this condition remains unclear."