MS VERISUONISAIRAUTENA?

Tämän tekstin otsikko on jokseenkin kärjistetty, sillä MS on kaikkea muuta kuin yksinkertainen sairaus. Vallalla oleva ja virallinen taudin määritelmä toteaa kutakuinkin näin: "Kyseessä on autoimmuunitauti, jossa elimistö hyökkää omia kudoksia vastaan muodostamalla vasta-aineita." Edellinen tarkoittaa sitä, että hyökkäyksen kohde olisi aivojen vaalea aine, myeliini. Tämä näkemys on viime vuosina saanut runsaasti kritiikkiä ja useat tutkijat ovat kyseenalaistaneet autoimmuuniteoria näkemyksen, esim. A.Chaudhuri "Multiple Sclerosis is not an autoimmune disease". 
Jos MS ei ole ensisijaisesti autoimmuunisairaus, niin mitä se on? Paljon on tuotettu tekstiä pohtien sitä, että onko MS enemmän tulehdus- vai hermoston rappeumasairaus, eli neurodegeneratiivinen sairaus. Mielestäni tutkimusevidenssi on kallistunut jälkimmäisen puolelle ja alla listauksenomaisesti keskeisiä kohtia neurodegeneraatiosta MS-taudissa:  

Hermoston rappeuma MS-taudissa:
- ilmenee taudin alussa / varhain
- se esiintyy kaikissa taudin muodoissa
- vaikuttaa sekä harmaassa että vaaleassa aineessa
- ei kytkeydy inflammaatioon (eikä relapseihin)
- etenee riippumatta tulehduksellisista muutoksista
- liittyy taudin etenemiseen, EDSS arvoihin
- ei korreloi leesioiden määrän suhteen
- akuutit leesiot syntyneet ennen immuunipuolustussolujen tuloa 
- onko immuunipuolustuksen aktivaatiossa kyse reagoinnista kudosvaurioon? 


Viime vuosina on ollut esillä kriittistä tarkastelua myös MS-lääkityksien vaikutuksista pitkällä aikajänteellä ja on viitteitä siitä, että ne eivät hidastaisi taudin etenemistä. Väistämättä tulee mieleen, että tulisiko tutkimuksessa enemmän keskittyä immuunipuolustuksen säätelyn sijaan esim. hermokudoksen vaurion ympärille? 

Kuuluisa MS-tutkija John Prineas on tehnyt uraauurtavaa työtä ja hän sekä kollegansa (M.Barnett) kohahduttivat maailmaa 2004 julkaistuaan ruuniinavauslöydöksessä tutkimansa MS-tautiin menehtyneen tytön aivoja. Tyttö menehtyi yllättävästi akuutin relapsin myötä ja tutkijat pääsivät tutkimaan tuoretta plakkia, sen syntyä. Prineas havaitsi että tuoreessa plakissa myeliini oli vielä "koskematon", eikä merkkiäkään immuunipuolustuksen hyökkäyksestä. Sen sijaan he löysivät menhtyviä oligodendrosyyttejä. Löydös asettaa autoimmuuniteorian varsin tiukoille. Aiheesta tarkemmin, sciencedailyn artikkeli, 2004

Charcot 2009 palkittu, John Prineas haastattelussa, missä kertoo 

mm. vanhoista tutkimuslöydöksistä - leesioiden akuutista synnystä, verisuonien yhteydessä. 

Miksi MS-taudissa hermokudos häviää, kuolee? Selityksiä ja tekijöitä tähän voi olla useita. Verenvirtauksen muutokset ja heikkeneminen on yksi varteenotettava vaihtoehto. Nostan tässä tekstissä provokatiivisesti esille, miksi MS-tautia voitaisiin tarkastella verisuoni- tai verenvirtaus sairautena. Aihe on tällä hetkellä voimakkaan ristiriitainen (paljolti johtuen ultraääni tutkimuksien erilaisista tuloksista), mutta korostan että tiede evidenssi asiassa on vanhaa. Aiheesta on tutkimusdataa jo 1800-luvun puolesta välistä nykypäivään. 

MS PLAKKIEN VERISUONIYHTEYS

1800 luvulla eläneet tutkijat ja patologit kiinnittivät huomiota verisuonipoikkeavuuksiin, tutkiessaan MS-tautiin menehtyneiden keskushermostoa. Itse MS-taudin "isä" eli Charcot kuvaili (1868) MS-aivojen plakkeja sekä aivojen pienien laskimoiden tukoksia. Saksalainen patologi Eduard Rindfleich tutki myös MS-aivojen poikkeavuuksia ja havaitsi että MS-plakit syntyvät verisuonien yhteyteen ja tämä on todella merkittävä löydös ja uudet MRI-kuvantamistutkimuksetkin ovat vahvistaneet Rindfleich:n havainnon. Laskimopoikkeavuudet ovat sitkeästi nousseet uudelleen ja uudelleen esille, eri tutkijoiden myötä: http://www.ccsvi.org/index.php/the-basics/history-and-timeline 

MS-tautia sanotaan myös pesäkekovettumataudiksi ja tämä nimi juontuu MRI kuvissa näkyvistä plakeista (tai leesioista). MS-taudin tutkimushistoriassa plakkeja on tutkittu todella paljon ja on syntynyt erilaisia hypoteesejä niiden syntymiseen. MS-tautia todellakin alunperin ajateltiin paljolti verisuonisairautena, johtuen plakkien sijainnista ja suonistossa havaituista poikkeavuuksista. Varsin tunnettu MS-tutkija oli James Dawson, joka kartoitti plakkeja ja havaitsi niiden sijaitsevan  aivokammioiden läheisyydessä. Hänen löytönsä tunnetaan nimellä Dawson's fingers (1916)

Yksi ehkä tunnetuimpia tutkimuksia plakki-laskimoyhteydestä on T.Fog:n tutkimus: "ON THE VESSEL-PLAQUE RELATIONS IN THE BRAIN IN MULTIPLE SCLEROSIS vuodelta 1963. Fog totesi tutkimuksessaan mm. "30 plaques showed that they definitely followed the course of the veins, so that course and dimensions of the veins determine the shape, course and dimension of the plaques."

Uudet, tehokkaa kuvantamismetodit ovat vahvistaneet vanhan havainnon plakkien sijannista, laskimoiden yhteydessä. Patologi Rindfleich:n havainto vuodelta 1863 on paikkansa pitävä!
"He was one of the first proposers of a vascular theory for multiple sclerosis after noticing in 1863 that the inflammation-associated lesions were distributed around veins"

Linkki: 7T MRI: A Powerful Vision of Microvascular Abnormalities in Multiple Sclerosis



MS-TAUDISSA POIKKEAVA VERENVIRTAUS AIVOISSA

Prineas:n löydöksen mukaan tuoreen/uuden plakin yhteydessä myeliiniä tuottavat oligodendrosyytit ovat "heikolla hapella", kuolemassa. Kyseiset solut reagoivat herkästi iskemiaan (hapen/veren puute), esim: Cerebral White Matter Is Highly Vulnerable to Ischemia.
Kandalaistutkija B.Juurlink päätyi myöskin iskemian mahdolliseen rooliin (1998)  MS-leesioiden synnyssä: " MS lesion is initiated as a reduction in blood flow to a localized region of white matter. This reduction in blood flow leads to (a) degenerative white matter changes affecting oligodendrocytes.."
Iskemian lisäksi plakkien syntymekanismiin on liitetty termi Hypoksia (hapen puute). Itävaltalainen MS-tutkija Hans Lasmann kirjoitti 2003 seuraavaa: "..subset of multiple sclerosis patients the central nervous system (CNS) lesions show profound similarities to tissue alterations found in acute white matter stroke, thus suggesting that a hypoxia-like metabolic injury is a pathogenetic component in a subset of inflammatory brain lesions". 

Mikäli iskemialla on rooli MS-taudin plakkien tai aivokudoksen vauriossa, niin väistämättä herää ajatus, että minkä verran verenvirtausmuutoksia on menneinä vuosina tutkittu MS-taudissa? Suomalaisia tutkimuksia ei taida aiheesta löytyä (ainakaan minä en ole löytänyt), mutta USA:ssa asiaa on tutkittu jo ennen Zambonin kaulalaskimolöydöksiä. Tehdyissä tutkimuksissa on samansuuntainen tuloslinjaus siitä, että MS-tautiin liittyy heikentynyt aivojen verenvirtaus. Useissa tutkimuksissa käytetään termiä perfuusio eli "läpivirtaus", missä mitataan virtauksen nopeus välillä kaulavaltimo - kaulalaskimo. Jostakin syystä neurologisen kntän tutkijat eivät ole olleet erityisen kiinnostuneita tästä seikasta - ehkä useimmat neurologit eivät edes tiedosta asiaa, tai sitten kiistävät sen,  koska se ei sovi nykyiseen ajatusmalliin sairaudesta. Tiede evidenssi verenvirtauksesta MS-aivoissa kertoo mm. seuraavaa:

Neurologi Roy Swank:n tutkimus (1983): Cerebral blood flow and red cell delivery in normal subjects and in multiple sclerosis 
- tutkimuksessa 71 MS-diagnoitua ja 130 tervettä kontrollia, joiden aivojen verenvirtausta tutkittiin hyödyntäen radioaktiivista isotooppia (gammakuvaus). Tutkimuksessa havaittiin että MS-aivojen verenvirtaus oli vähentynyt ja vieläpä niin, että se korreloi taudin etenemisen suhteen.

Magneettikuvantamistutkimus - verenvirtaus aivojen sivukammioiden / vaalean aineen alueella (M.Law et al1993): Microvascular Abnormality in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Perfusion MR Imaging Findings in Normal-appearing White Matter
- 17 MS (RR) ja vastaavan määrän kontrollihenkilöitä verenvirtaus mitattiin, aivojen sivukammioiden alueelta (minne MS plakit keskittyvät). Tulos: MS henkilöillä merkittävästi heikentynyt ja hidastunut verenvirtaus (perfuusio, läpivirtaus) kyseisellä alueella.

MRI tutkimus - verenvirtaus aivojen eri alueilla (S.Adhya et al, 2006): Pattern of hemodynamic impairment in multiple sclerosis: Dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging at 3.0 T
- 22 MS (11 PP ja 11 RR) sekä vastaava määrä terveitä kontrolleja kuvattiin erityisellä MRI metodilla, ja kartoitettiin verenvirtausta aivojen vaalean ja harmaan aineen alueilla. Tulos: MS ryhmässä merkittävästi heikentynyt verenvirtaus, erityisesti aivokammioiden läheisyydessä. Tutkimuksessa havaittiin vielä yhteys verenvirtauksen ja taudin etenemisen (EDSS) suhteen. Alla oleva kuva tutkimuksesta (aivokuvissa, vihertävä väri = heikenynyt virtaus).

Doppler-varjoaine kuvantaminen - virtausnopeuden mittaus aivojen "läpi" (M.Mancini et al, 2012): Multiple sclerosis: cerebral circulation time
- 103 MS-diagnosoidun ja 42 kontrollin verenvirtaus mitattiin varjoaineen avulla; kauanko menee aikaa  kun varjoaine virtaa aivojen "läpi", kaulavaltimosta - jugularlaskimoon.
- Tulos: ryhmät erosivat toisistaan, MS-tautia sairastavilla merkittävästi pitempi virtausaika kuin terveillä kontrolleilla


KOHONNUT LASKIMOPAINE JA VERIAIVOESTEEN VAURIO

MS-tautia on joissakin yhteyksissä pidetty "veriaivoesteen sairautena", onhan se keskeinen tapahtuma taudissa. Terveen ihmisen aivoissa veriaivoeste toimii, kuten sen on tarkoitettukin - se on kuin suodatin, mikä ei päästä keskushermostoon sinne kuulumattomia asioita. Veriaivoste muodostuu tiheistä endoteelisoluista (suonen seinämä) sekä astrosyyttien ulokkeista, ts. veriaivoeste on paljolti tiiviimpi suonen seinämä.

Mikä saa veriaivoesteen pettämään? Zambonin laskimolöydöksen myötä tähän tuli järkeenkäypä selitysvaihtoehto tai pikemminkin 2 seliystä: a) verisuonen seinämä toimii hyvin, kun virtaus on normaali ts. epänormaali virtaus heikentää sen rakennetta b) kohonnut laskimopaine "aukaisee" endoteelin tiiviit liitokset. Aiheesta on tehty erillinen tutkimushypoteesikin (M.Simka 2009): Blood Brain Barrier Compromise with Endothelial Inflammation may Lead to Autoimmune Loss of Myelin during Multiple Sclerosis

Alunperin ajatus kohonneesta laskimopaineesta toi F.Schelling -80 luvulla ja hän päätyi tähän toisaalta tutkittuaan aivonäytteitä sekä käytyään läpi muita tutkimuksia. Laskimopaineen nousu on CCSVI:n suhteen aika keskeinen seikka: suonessa olevan virtausesteen myötä paine nousee. Tällä hetkellä ainoa tehty mittaus on Zambonin ryhmän suorittama ja se julkaistiin 2009, pilottitutkimuksen yhteydessä. Tutkimuksessa mitattiin laskimopaine jugularlaskimosta, ennen ja jälkeen pallolaajennuksen ja mittaustulos oli merkittävä (ks. kuva alla). Tutkimuksessa todettiinkin että kohonnut laskimpaine voi aikaansaada veriaivoesteen rakenteen pettämisen: "Raised venous pressure can stretch vein walls sufficiently to separate the tight junctions between the endothelial cells that form the blood– brain barrier"

Virtausdynamiikan asiantuntija sekä solubiologi, professori Clive Beggs on ollut osallisena tutkimassa veren- ja selkäydinnesteen virtaamista keskushermostossa. Katsoin hänen luentonsa taannoin ja se oli todella mielenkiintoinen, tuoden uutta tietoa ja näkökulmia tutkimukseen. Beggs oli läpikäynyt tutkimuksia, joissa oli mm. puristettu jugularlaskimoita ja mitattu paineita laskimoissa. Hän kertoi myös eräästä vanhasta tutkimuksesta (Schesinger, 1939) missä oli hyytelömäisäisellä aineella tuotettu painetta vainajien aivoissa ja paineen myötä hyytelöaines tihkui ulos, juuri sieltä minne MS-taudin plakit syntyvät, eli aivojen sivukammioiden viereen. Schesinger kirjoitti vielä että kokeessa syntyneet plakit muistuttivat MS-taudin plakkeja:

"when, in brains removed some time after death and in which the brainsubstance has undergone some softening, hot carmine-gelatine solution is forced into the great vein of Galen under heavy pressure, extravasations may be produced, chiefly in the region of the angle of the lateral ventricle. These extravasations closely simulate the distribution and even the shape of plaques in advanced cases of multiple sclerosis"

Professori Beggs:n luento "venous hemodynamics in CCSVI and MS" on todella kiinnostava ja tuo potentiaali lisänäkemystä mm. MS-plakkien syntyyn ja sijaintiin.

Vielä virtaukseen ja paineeseen liittyen, professori Beggs osallistui tutkimukseen, missä kartoitettiin MS-aivojen verenvirtausta uudella metodilla, nimeltään pletysmografia. Lyhyesti esitettynä, se tarkoittaa sitä että tutkittavan kaulalle asetettu mittausanturi laskee verenmäärää ja -virtausta. Tutkimuksessa tutkittava on kippipöydällä, vuorotellen pysty- ja vaaka-asennossa.. ja kone antaa lukemia verenvirtauksesta. Merkittävää tässä on se, että siinä ei ole inhimillistä tulkintaa vaan mittausarvon anta laite. Beggs julkaisi tuoreimman tutkimuksensa ISVND:n vuotuisessa kokoontomisessa helmikuussa 2013. MS-tautia sairastavilla todettiin 63 % suurempi virtausvastus kuin terveillä kontrolleilla - se on paljon.
Tutkimus löytyy linkistä, missä on huikea määrä muitakin tutkimustuotoksia: http://isnvd2013.euromedicpoland.com/userfiles/abstracts.pdf

"Cerebral venous return haemodynamics of the patients with CCSVI were markedly different from those of the controls, with the hydraulic resistance of the CCSVI patients being on average 63.5% greater in the CCSVI patients."


KUDOS- JA RUUMINAVAUSTUTKIMUKSET

Tukeeko kudostutkimukset edellä mainittuja seikkoja tai ylipäätään näkemystä siitä, että MS-tautiin liittyisi verisuonipoikkeavuudet? Luin eräästä neurologin kirjoittamasta artikkelista että "kudostutkimukset eivät tue CCSVI:tä.. etc". En tiedä mihin kudostutkimuksiin kirjoittaja viittasi, mutta nostankin muutamia kudostutkimuksia, jotka selkeästi tukevat laskimopoikkeavuuksien ja MS-taudin suhdetta.


Edellisessä blogitekstissäni kirjoitin englantilaisen tutkijan, C.Adams:n post-mortem tutkimuksista. Adams tutki MS-vainajien aivoja sekä terveinä eläneiden aivoja - vertaili niitä ja havaitsi että MS aivojen laskimoissa on tulehdusta, ne"valskaavat" ja kudokseen kertyy mm. rautapitoisuuksia. Suosittelen lukemaan seuraavat:

Inflammatory Vasculitis in Multiple Sclerosis  (C.W.Adams et al., 1985)
- 25 MS-vainajaa, joiden MS-plakit tutkittiin histologisesti. Tutkimuksen keskeinen löydös oli se, että tulehdus paikallistui enemmänkin laskimoihin kuin kudokseen. Adams päätteli kudosnäytteistä, että laskimotulehdus edeltää myeliini- ym. vaurioita.

Lainaus: "This particular sequence of events strongly suggests that the inflammatory 
process may start or be first manifest in the vein or venular wall and argues against it 
merely being a result of brain damage."

Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis (C.W.Adams, 1988)
- Adams tutki peräti 70:n MS-vainajan ja 70 kontrollin aivoja. MS-aivot erosivat terveistä siinä suhteessa, että laskimoissa oli tulehdusta, vaurioita ja aivokudokseen oli vuotanut verta. Adams havaitsi myös raudan (hemosiideri) kertymiä MS-aivoissa, eritisesti tyvitumakkeiden lähellä. Adams:n päätelmä oli se, että MS-taudissa aivojen laskimot ovat alttiita krooniselle tulehdukselle, ja vertasi tätä vaskuliittiin (=verisuonitulehdus)

Lainaus: "It is concluded that the cerebral vein wall in multiple sclerosis is subject to chronic inflammatory damage, which promotes haemorrhage and increased permeability, and constitutes a form of vasculitis."

Kuva tutkimuksesta: Laskimon verenvuoto MS-plakin yhteydessä. Rautaa eli hemosiideriä laskimon (=venuli) seinämässä.

Altered collagen expression in jugular veins in multiple sclerosis  (P.Zamboni et al, 2013)
- Italia-Itävalta yhteistyönä tehty kudostutkimus, missä vertailtu MS-diagnosoitujen ja kontrollien jugularlaskimoiden rakennetta.
- MS-tautia sairastavien jugularlaskimot poikkesivat mm. seinämien paksuuntumisena ja kollageeni 3:n määrässä.

Anatomical and histological analysis of venous structures associated with chronic cerebro-spinal venous insufficiency
- ensimmäinen post-mortem tutkimus, missä tutkittiin CCSVI:tä MS- ja kontrolli vainajilta. Tutkimuksessa oli mukana 7 MS- ja 6 kontrollivainajaa.
- Tutkijat löysivät MS vainajilta merkittävästi enemmän "suonen sisäisiä" laskimopoikkeavuuksia, joista Paolo Zamboni ja muut CCSVI tutkijat ovat kirjoittaneet (poikkeavia laskimoläppiä, kalvoja, seinämiä laskimon sisällä).
"Marked valvular and other intraluminal abnormalities with potential hemodynamic consequences were identified in 5 of 7 MS patients (7 abnormalities) and in 1 of 6 controls (1 abnormality)."

Toinen post-mortem tutkimus tehtiin 2011 (A.Baiochini): Anatomical stenosis of the internal jugular veins : supportive evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency ?
- Tässä tutkimuksessa oli vain kaksi tutkittavaa, jotka olivat menehtyneet eri syistä. Tonen tutkittavista oli 74 vuotias ja toinen 35 v. nainen. Se mikä heille oli yhteistä patologisen tutkimuksen myötä oli se, että molemmilla oli patologinen poikkeavuus, stenoosi vasemmassa kaulan laskimossa:

"We demonstrate, for the first time as far as we are aware, the presence of anatomical alteration in the veins of the neck with impaired venous drainage from the central nervous system in two patients with multiple sclerosis who died from other causes."


Tutkimuksellisesti CCSVI:n suhteen ollaan vielä alkumetreillä, mutta kaikesta ristiriitaisuudesta huolimatta asia on edennyt yllättävänkin nopeasti. Nyt olisi todellakin tilausta tiedekenttien yhteistyölle, sillä MS on monimutkainen tauti. Sitä voi tarkastella neurologisena sairautena, "veriaivoesteen sairautena", mitokondria sairautena, autoimmuunisairautena verisuonisairautena tai vaikka tulehdussairautena. Jotta taudin mysteeri jonakin päivänä avautuu - on kasattava tieto ja asiantuntijoiden on katsottava asioita yhdessä. Henkilökohtaisesti olen toiveikas, että "oikea avain" vielä löytyy mysteeriseen lukkoon.

Lopuksi.. minusta yksi hienoimmista luennoista, aiheen tiimoilta. Professori Zambonin luento noin vuosi sitten. Kuinka hänen tutkimuksensa käynnistyivät ja paljon muuta:
Paolo Zamboni, luento international society for neurovascular disease 2012

SUOMALAISEN MS-TUTKIJAN LUENTO CCSVI:stä

Eräs Suomen johtavista MS-tutkijoista luennoi jokunen kuukausi sitten CCSVI:stä. En päässyt paikalle, mutta muutamia tuttaviani oli kuuntelemassa luentoa ja kuulin tutultani kerronnan keskeisimmät seikat. Mielestäni luennossa esitetyt seikat olivat paljolti samaa mitä neurologit maailmalla esittävät - Zambonin löydöstä ja jopa itse Zambonia väheksyvään tapaan. Heitän muutaman ajatuksen kuulemastani:

"Paolo Zamboni - suonikohjulääkäri"

Zambonia on CCSVI:n myötä usein vähätelty, ikäänkuin hän olisi vain pienen kylän suonikohjulääkäri. Tämä ei ihan pidä paikkansa, vaan Paolo Zamboni on moneen kertaan kansainvälisesti palkittu, kovan tason laskimoasiantuntija ja -tutkija. Alunperin hän oli verisuonikirurgian parissa, mutta vakava hermostollinen sairaus esti häntä jatkamasta kirurgian parissa. Toiminut yliopiston professorina vuodesta 1987.

"MS-aivoissa ei ole rautakertymiä, nehän näkyisivät magneettikuvissa" 

Tämä luennon väittämä herätti minussa aikamoista hämmennystä. Tuosta en voi kuin olla täydellisen eri mieltä. Raudan kertyminen MS-aivoihin ei ole uusi asia, vaan jo -80 luvulta lähtien löytyy tutkimuksia aiheesta. Ihan pikaisestikin naputtamalla pubmediin hakusanat: multiple sclerosis iron saa jo todella linkkipläjäyksen nähtäväksi ja kun vilkaisee haun tuloksia, niin minun mielestä on todella vaikea sulattaa luennolla kuultua. Ensimmäiset magneettikuvantamistutkimukset raudan kertymisen suhteen ovat jo noin 25 vuotta vanhoja: Reduced signal intensity on MR images of thalamus and putamen in multiple sclerosis: increased iron content?

Kuvantamismetoditkin ovat toki jalostuneet vuosikymmenien aikana ja rautakertymien kuvantamisessa on käytetty uusia metodoja, jotka ovat erityisen herkkiä havaitsemaan rautaa. Esimerkiksi Mark Haacken käyttämä SWI kuvantaminen tuottaa näinkin hienoja kuvia MS-aivoista:

k

Professori Haacken magneettikuvantamistutkimukset antavat tukea CCSVI:n rautapitoisuuksien kertymiselle, esim. Iron stores and cerebral veins in MS studied by susceptibility weighted imaging. Tutkimuksen loppupäätelmä: "iron may serve as a biomarker of venous vascular damage in multiple sclerosis. The backward iron accumulation pattern seen in the basal ganglia and thalamus of most MS patients is consistent with the hypothesis of venous hypertension."

Yksi tunnetuimpia rautapitoisuuksia tutkineista on Rohit Bakshi, joka nousi otsikoihin noin 10 vuotta sitten. Hänestä on hyvä artikkeli vuodelta 2003 webmd:ssä: Multiple Sclerosis Tied to Iron in Brain. Bakshi oli ensimmäisiä tutkijoita, joka havaitsi raudan määrän liittyvän MS-taudin etenemiseen. Mielestäni tätä aihetta tulisi tutkia laajemmaltikin, suomalaistutkimuksia ei aiheesta löydy.

Rohit Bakshi MD, Buffalo University

"kudostutkimuksissa ei ole havaittu raudan kertymistä"

Tästäkin aiheesta löytyy erittäin kiinnostava tutkimus vuodelta -88, jolloin brittiläinen C.Adams tutki MS-vainajien aivoja, ja erityisesti laskimoita. Tutkimus löytyy nimellä perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis ja se osaltaan vahvistaa laskimopoikkeavuuksien liittyvän MS-tautiin. Adams havaitsi että MS-aivoissa on terveiden kontrollien aivokudokseen verrattuna kohonneita rautapitoisuuksia, tulehtuneitan laskimoiden seinämiä ja "tihkuvia suonia". Toinenkin rautapitoisuuksia kartoittanut aivokudostutkimus osoittaa että MS-aivoihin todellakin kertyy rautaa: Iron deposits surrounding multiple sclerosis plaques . Tutkimuksessa 5:n MS-potilaan ja 6:n kontrollin aivokudosta vertailtiin ja MS-potilaiden plakkien lähieisyydessä ja verisuonissa havaittiin positiivset tulokset raudan suhteen. Tutkijat päättelivät että tuo rauta oli tullut suonista "tihkumalla".

"Myelinated white matter near the lesion contained numerous iron-laden ovoid bodied and axons that stained positively for iron. Positive reactions were also found within blood vessels of gray matter near the lesion. A possible source of the iron was extravasated blood"


"dopplertutkimus ei ole luotettava, koska se ei ole toistettavissa"

Tämän toteamuksen suhteen olen osittain samoilla linjoilla, sillä maailmalla on jo aikamoinen määrä dopplertutkimuksia joiden tulokset poikkeavat toisistaan. On tutkimuksia joissa CCSVI:tä ei ole havaittu kenelläkään ja vastaavasti tutkimuksia joissa löydösprosentti on 90 - 100. Asiaa on kommentoinut usea asiantuntija ja kaksi ehkäpä oleellisinta asiaan vaikuttavaa seikkaa on 1) eri tutkimusmetodit ja 2) koulutuksen/harjoituksen merkitys. Olen katsonut useita luentoja, joissa dopplerasiantuntijat kertovat omista tutkimuksistaan ja yksi asia nousee heidän kerronnassaan ja se on koulutus + harjoittelu. Hyvän käsityksen aiheesta saa esim. katsomalla vuoden 2012 "International Society for Neurovascular disease" luennot. Sivulla on luennointia ainakin 20-30 tuntia.
Italiassa on tällä hetkellä valtava tiedesota aiheesta, sillä neurologien johtamassa COSMO tutkimuksesa ei löydetty CCSVI:tä kuin noin kolmella %:lla MS-diagnosoiduista ja kontrolleista saman verran. Nyt usea laskimoalan asiantuntija on noussut julkisuuteen ja todenneet että COSMO:n tulos ei ole pätevä, sillä heidän löydösprosenttin on 90-100 %:n luokkaa. He ovatkin tarjoutuneet toistamaan COSMO tutkimuksen ja esittäneet että tekevät dopplermittaukset uudelleen samoille tutkittaville ja myös sokkoutetusti. Tuorein italialaisten dopplertutkimus kartoitti 823 tutkittavan laskimot ja sen tulokset olivat seuraavat:


- 5 % (N=60) kontrolleilla CCSVI
- 90 % (N=696)  MS-potilailla CCSVI
- ja operoiduista 69 %:lla (N=127) negatiivinen CCSVI tulos, eli laskimo pysyneet auki - mikä assioitui oireiden suhteen suotuisasti. Päätelmässä todettiinkin että pallolaajennuksella saadaan korjattua epänormaali verenirtaus, suurimmalla osalla operoiduista.

Olen siinä käsityksessä, että doppler on osaavissa käsissä oikein hyvä tutkimusväline. CCSVI:n diagnosoinnissa on esitetty uusia metodeja, ja tutkimuskentälllä on ollut paljon puhetta siitä, että tutkimukset tulisi tehdä usean metodin yhdistelmällä, jolloin tulos on luotettava.

"italilaistutkimuksessa operaatiossa käyneillä ei havaittu merkittävää vaikutusta"

Italiaisten neurologien tutkimustulos on tyystin eri linjoilla kuin verisuonikentän vastaavat tutkimukset. . Italiaistutkimuksessa operaation vaikutusta katsottiin vain EDSS arvojen muutoksina ja relapsien määrissä ja heidän lopptulos oli se, että "ei merkittävää hyötyä". Tutkimuksen tiimoilta kritiikkiä on noussut seuraavien seikkojen suhteen:
- tutkimuksessa on kartoitettu potilaita jotka on hoidettu "jossakin", ei tarkempaa kerrontaa missä. Operaatio ei ole kuin "asperiinin ottaminen", klinikkojen laatu / erot voivat vaihdella
- ei analyysiä / mainintaa laskimopoikkeavuuksista
- tutkimuksen tiedonkeruu totetutettu kyselykaavakkeella
- vain 37 %:lla tutkittavista otettiin operaation jälkeinen MRI
- relapsien määrää ennen operaatiota ei mainita
- tutkittavista oli yli puolella progressiivinen tautimuoto ja jo korkeilla EDSS arvoilla. Tämä varsin poikkeuksellista.
- turvallisuuden suhteen jälleen eri näkemys/korostus kuin aiemmin tehdyissä safety-tutkimuksissa (jotka toteutettu samalla klinikalla, esim. New York:n tutkimus)
- tiivistelmästä oli jätetty pois aika tärkeä yksityikohta - 53 %:a operoiduista koki elämänlaatunsa parantuneen. Tämä sivuutettiin jälkikäteen plaseboefektinä.

Tiettyjä seikkoja on jo noussut aiemmissa pilottitutkimuksissa, mm. se että EDSS arvoissa ei tapahdu mitään merkittävää - tosin on yksilöitä joilla on tapahtunut isoja muutoksia. Operaation ylesimmät vaikutukset liittyvät fatiikin helpottumiseen, "aivosumuun", tasapainoaistin, spastisuuden tai virtsaamisongelmien korjaantumiseen. Tässäkin paljon yksilöllistä vaihtelua. Taannoin tutkijat esittivät että hoidon tuloksien arviointiin voisi osallistua neurologien lisäksi muitakin ammattilaisia, esim. fysioterapeutit. Hoitotuloksen mittaaminen jää aika kapeaksi jos katse on vain aktiivisissa plakeissa tai relapseissa.

Vaimollani EDSS arvoissa ei tapahtunut kuin pieni muutos parempaan (EDSS 1 --> 0), sillä hänen ongelma ei ollut niinkään kävely (EDSS keskittyy liikkumiskyvyn ympärille) - mutta ongelmia riitti fatiikin, mielialojen, kehon oikean puolen voimattomuuden ja tasapainon suhteen. Muutos elämänlaadussa oli jotakin mitä on vaikea pukea sanoiksi. Toivon todella että vastaavan voisi kokea muutkin MS-tautia sairastavat. Tutkimus laskimoiden suhteen on vasta alkumetreillä ja olen täysin luottavainen että lisää tärkeää tietoa kertyy jatkossa.

COSMO TUTKIMUS - ASIANTUNTIJAT ERI MIELTÄ TULOKSESTA

Kohu CCSVI:n ympärille jatkuu Italiassa, kun COSMO tutkimuksen tulos esiteltiin 19.tammikuuta. Tutkimus oli Italian neurologien johtama dopplertutkimus, mihin osallistui 1874 tutkittavaa (MS-diagnosoidut ja kontrollit) ja dopplertutkimukset tehtiin 35 eri klinikalla. Tutkimuksessa CCSVI havaittiin noin 3 %:lla MS-, "muu neurologinen sairaus-", tai kontrolliryhmässä ja Comi totesikin kutakuinkin että "ei enää halula kuulla koko CCSVI:stä tämän jälkeen".


Miksi Paolo Zamboni vetäytyi COSMO tutkimuksesta? 

Cosmo tutkimuksen lähtökohta oli Zambonin ryhmän 2009 julkaisema tutkimustulos, missä venografia (=alan kultainen standardi, varjoainekuvaus) kuvantamisella todettiin CCSVI:n mukaisia laskimopoikkeavuuksia MS-diagnosoiduilla kaulan jugularlaskimoissa (90 %:lla) ja azygoslaskimossa (75 %:lla). Zamboni oli ensi alkuun COSMO tutkimuksessa mukana, mutta havaittuaan selkeitä eroja ja puutteita tutkmusmetodissa hän vetäytyi hankkeesta 2010. Zamboni ehdotti sitäkin, että saisi kouluttaa COSMO:n dopplerkuvantajat, mutta tähän ei suostuttu. Zamboni kommentoi Medscapen haastattelussa seuraavaa:

""Our seminal paper published in 2009 in JNNP compared Doppler sonography with catheter venography, and found 90% and 75% abnormalities respectively in the jugular and in the azygous veins of MS patients," he told Medscape Medical News. "COSMO trial was initially aimed to verify my data in a wide sample and in a multicenter setting."

"Unfortunately," he said, the study compared Doppler sonography with the agreement of 3 central readers. "This design is not [as] solid of course as comparing ultrasound with venography," Dr. Zamboni added. Moreover, 90% of CCSVI cases discovered in peripheral centers were over-ruled by the central readers, and classified as false positive.

"To me, this study mainly confirms the absence of reproducibility of Doppler sonography in the absence of good CCSVI training, and further suggests to assess patients via [multimodal] diagnostic techniques." 

Edellisessä ei ole kirjoitusvirhettä, todetaan vielä suomenkielellä: COSMO tutkimuksessa 90 % CCSVI positiivisista löydöksistä hylättiin "virheellisenä" Zamboni totesi haastattelussa vielä että ilman riittävää CCSVI koulutusta, tulokset eivät ole luotettavia - mutta multimodaalisella (eri kuvantamismuotoja hyödyntävä) tutkimus olisi jo luotettavampi ja tarkempi - esimerkkinä alla oleva kuva, missä venografian (laskimoiden röntgenkuvaus) myötä saadaan tarkempaa tietoa verenvirtauksista ja laskimoiden rakenteesta. Kuvassa MS-potilaan azygoslaskimo ennen ja jälkeen operaation.

Zambonin lisäksi useita lääkäreitä / tutkijoita nousi julkisesti kritisoimaan COSMO tutkimusta. Verisuonikirurgi Pietro Maria Bavera on tutkinut MS-tautiin liittyen laskimopoikkeavuuksia jo ennen CCSVI:tä (2007, aiheena "deep venous thrombosis), ja Zambonin tutkimuslöydös olikin hänelle luonteva tutkimuskohde. Bavera totesi viime viikolla Italian mediassa, että COSMO:n tulos poikkeaa tyystin hänen havainnoistaan; hän on dopplerilla tutkinut yli 1500 MS-diagnosoitua ja on havainnut laskimopoikkeavuuksia noin 90 %:lla tutkittavista. Hän kritisoi COSMO:ssa sitä, että siinä ei ollut osallisena laskimo- tai CCSVI asiantuntijoita ollenkaan ja tulos sen mukainen.

Dr. Pietro Maria Bavera

Kardiologi Francescantonio Rosselli totesi haastattelussa useita kriittisä kohtia, miksi tutkimustulos ei ole luotettava. Hän totesi, että tutkimuksen johdossa olisi pitänyt olla alusta pitäen Paolo Zamboni, jotta tutkimusprotokolla olisi ollut toimiva. Hän totesi saman asian kuin Bavera, eli koulutus on välttämättömyys kun metodi on tyystin uusi.

Myös radiologian erikoislääkäri Donato Oreste kommentoi julkisessti asiaa, paljolti samoilla linjoilla kuin muutkin kriitikot. Oreste totesi Zambonin dopplermallinnus on kaikille uusi, ja ilman riittävää koulutsta ja vielä harjoitteluakin, diagnosointi ei onnistu luotettavasti. Myös Oresten havainnot poikkeavat tyystin COSMON löydöksistä.

dr. Donato Oreste

Lisättäköön tähän soppaan vielä sekin seikka, että COSMO tutkimuksen johtaneilla on kattava kytkös lääketeollisuuteen - ironisesti tämä osio tutkimuksessa on pitempi kuin itse tutkimustiivistelmä:

Dr A. Bertolotto has been on steering committees in clinical trials sponsored by Biogen Idec, Roche, and has received speaker honoraria from Biogen Idec, Merck Serono, TEVA, Bayer Schering, Sanofi-aventis, and Novartis; and has received research support from Biogen Idec, Bayer Schering, Merck Serono, Sanofi-Aventis, from the Italian Multiple Sclerosis Society, and the European Union Sixth Framework Programme.

Dr. Comi has received consulting fees for participating on advisory boards from Novartis, Teva Pharmaceutical Ind. Ltd., Sanofi-Aventis, Merck Serono, and Bayer Schering; lecture fees from Novartis, Teva Pharmaceutical Ind. Ltd., Sanofi-Aventis, Merck Serono, Biogen Dompè, Bayer Schering and Serono Symposia International Foundation. He is member of the Board of the Italian MS Foundation.

Dr A. Ghezzi received honoraria for speaking from Bayer-Schering, Biogen-Dompè, Merck-Serono, Novartis, Sanofi-Aventis and Allergan, for consultancy from Actelion, Merck-Serono, Teva and Novartis, received support for participation to National and International Congresses from Bayer-Schering, Biogen-Dompè, Merck- Serono, Novartis and Sanofi-Aventis.

Dr. GL Mancardi received honoraria for lecturing, travel expenses for attending meetings, and financial support for research from Bayer Schering, Biogen Idec, Sanofi-Aventis, Novartis and Merck Serono Pharmaceuticals. He is member of the Board of the Italian MS Foundation.

Dr. M Salvetti declares grant support from Bayer-Schering, Merck-Serono, Sanofi-Aventis and Biogen Idec.


Dr. MP Sormani has received consulting fee or honoraria from Biogen Idec, Merck Serono, Actelion, Synthon and TEVA.


Dr. E. Stolz has received lecture fees from Boehringer Ingelheim, Bracco and Sanofi-Aventis and support from Schering. Dr. L. Tesio is member of the Board of the Italian MS Foundation.

Kliinisiä tutkimuksia eri puolilta maailmaa

Keräsin taannoin CCSVI finland sivustolle useita pilottitutkimuksia, joissa on kartoitettu laskimo-operaatioiden tuloksellisuutta. Tulokset ovat lupaavia, sillä niissä kaikissa on havaittu positiivisia hoitovaikutuksia 53 - 75 %:lla operoiduista. Selkeimmin hyöty on nähty RR-tautimuotoa sairastavilla. Näiden lupaavien pilottitututkimuksien myötä, seuraava vaihe on plasebokontrolloidut tutkimukset, mitkä ovat jo käynnissä USA:ssa ja Italiassa. Lisäksi on tutkimuksia missä on kartoitettu operaation vaikutuksia veren- ja selkäydinnesteen virtaukseen sekä kudosnäytetutkimuksia.

Lyhyt listaus:

1) "A prospective open-label study of endovasculartreatment of chronic cerebrospinal venousinsufficiency (joulukuu 2009)"

Vuoden 2009 lopussa julkaistu pilottitutkimus, millä haettiin alustavaa dataa pallolaajennus toimenpiteiden vaikutuksista MS-taudissa. 65 MS-potilaalle tehtiin operaatio ja heidän tilaa seurattiin 18 kuukautta. Pilottitutkimuksen tärkeintä antia lienee se, että tehdyillä operaatioilla on hyvinkin myönteisiä vaikutuksia MS-tautiin, erityisesti RR-muotoa sairastavilla. Lisäksi operaatiot sujuivat turvallisesti, ilman erityisiä komplikaatioita. - relapsien määrä väheni
- aktiivisten leesioiden määrä väheni
- osalla operoiduista toimintakyky parani ja elämänlaatu myös
------------------------------------------------------------------------------------------------------------


2) "Symptom Improvement Observed After Venoplasty in MS Patients (kesäkuu 2011)"

New York:n tutkimusryhmän alustavat tulokset laskimo-operaatioista toistavat Paolo Zambonin ryhmän pilottitutkimuksen havaintoja eli laskimo operaatioilla havaittiin myönteisiä vaikutuksia MS-potilaiden EDSS arvoissa ja elämänlaadussa. Manish Mehtan johtamassa alustavassa tutkimuksessa oli mukana 125 MS-diagnosoitua, joilla kaikilla havaittiin laskimotuksia kaulan laskimon (90 %) ja rintarangan azygoslaskimon (10 %) alueella. Tutkimuksen johtaja M. Mehta kommentoi: "Reevaluations of 79 patients who performed a timed 25-foot walk at baseline showed a significant improvement in walking speed. In terms of MS quality of life, from before to after the procedure "there were significant improvements in physical and mental ability. There clearly seems to be a trend. In the modified fatigue impact score, there also seems to be a clear improvement," he said."
------------------------------------------------------------------------------------------------------------


3) "Mitigating Symptoms, Improving Quality of Life of MS Patients (maaliskuu 2012)"

Tutkimusta johtanut MD. Hector Ferral julkaisi Chicagon yliopiston avoimen kliinisen tutkimuksen tulokset Society of Interventioan Radiology kokoontumisen yhteydessä. Tutkimuksessa mukana liki 94 MS-diagnosoitua, joilla todettiin laskimoahtaumat tarkimmalla metodilla (katetri venografia) liki kaikilla: "Our experience showed that 95 percent of the individuals we evaluated had venous obstructions, supporting the concept that venous lesions are common in individuals with multiple sclerosis,” said Ferral."  Operaatioiden myötä 55 % potilaista sai hyötyjä / helpotuksia oireisiinsa.

------------------------------------------------------------------------------------------------


4) "Interventional Radiologists See 'Significant' Symptom Relief in MS Patients (maaliskuu 2012)"

New York Albany:n tutkimusryhmä kuuluu maailman kärkeen CCSVI:n suhteen ja ryhmä on aiemmin julkaissut tutkimustuloksia liittyen operaatioiden tuloksiin niin vaikutuksien kuin turvallisuudenkin suhteen.  MD. Kennet Mandato esitteli San Francisco:ssa (radiologien konferenssi) tutkimusta, missä oli mukana 192 MS-diagnosoitua. Mandato totesi että tulokset ovat todella rohkaisevia: "
Results of the study were quite exciting and promising," stated Mandato. "We can attest to significant physical improvements reported in greater than 75 percent of those with relapsing remitting and primary progressive forms of multiple sclerosis. Additionally, mental health scores improved in greater than 70 percent of individuals studied. People with secondary progressive multiple sclerosis showed statistically significant improvements in both physical and mental health scores at a rate of 59 percent and 50 percent, respectively," he added.

-----------------------------------------------------------------------------------------------


5)  "Venous angioplasty in multiple sclerosis: neurological outcome at two years in a cohort of relapsing-remitting patients (tammikuu 2012)"

Avoin kliininen tutkimus, missä kartoitettu ja mitattu 29:n laskimo-operoidun MS-diagnoidun tilaa. Relapsien määrä sekä EDSS arvoissa tilastollisesti merkittävä koheneminen: "The annual relapse rate of MS was significantly lower post-procedure (0.45±0.62 vs 0.76±0.99; p=0.021)... TheEDSS score two years after treatment was significantly lower compared to the EDSS score recorded at the examination two years before treatment (1.98±0.92 vs 2.27±0.93; p=0.037)"

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

6) "Clinical Improvement after Extracranial Venoplasty in Multiple Sclerosis (elokuu 2012)"

Tutkimuksessa kaikkiaan 259 MS- ja CCSVI diagnosoitua, joille tehty laskimo operaatiot. Tutkittavien tilannetta kartoitettiin kuukausi ja 6 kuukautta operaation jälkeen. Tutkimuksen tulos oli se, että operaatioiden tilanne parani tilastollisesti merkittävästi ja kartoituksessa käytettiin ns. Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) mittaristoa. Jälleen RR-tautimuotoa sairastavilla selkeämpi hoitoefekti kuin progressiivista muoto sairastavien kohdalla.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------


7) "Disability caused by multiple sclerosis is associated with the number of extra cranial venous stenoses: possible improvement by venous angioplasty. Results of a prospective study (marraskuu 2012)"

Tutkimuksessa 94 MS-diagnosoitua, joilla todettiin dopplerkuvantamisella CCSVI. Ahtaumakohdat  jugular- ja azygoslaskimoissa hoidettiin pallolaajennuksella. Tutkimuksen tulos: MS-taudin eteneminen ja laskimopoikkeavuuksien määrä liittyivät tilastollisesti toisiinsa (sama tulos kuin Buffalon yliopiston tutkimuksessa aiemmin) ja erityisesti RR-tautimuoto sairastavilla havaittiin positiivisia vaikutuksia.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------



FATIIKKIIN KESKITTYVIÄ TUTKIMUKSIA:

1)  "is Chronic fatique the symptom of venous insufficiency with multiple sclerosis? A longitudinal pilot study (huhtikuu 2010)"

Vuoden kestänyt tutkimus kartoitti 31:n MS-diagnosoidun tilaa pallolaajennuksen jälkeen. Tutkimus keskittyi tarkastelemaan fatiikki oiretta ja tämän pilottitutkimuksen päätelmässä tutkijat pohtivat, että onko fatiikki CCSVI:n oire?  (Malagoni A, Zamboni P. et al. 2010)

------------------------------------------------------------------------------------------------------------


2) "Controversial MS Treatment Lessens Fatigue, Research At ISET 2011 Shows (tammikuu 2011)" 

USA:ssa 16.-20.tammikuuta pidetyssä ISET (The International symposium of Endovascular Therapy) kokoontumisessa käsiteltiin CCSVI:tä kattavasti ja tapahtumassa julkaistiin Stanfordin yliopiston tekemän alustavan tutkimuksen tulokset. Professori M. Dake esitteli tuloksia, mistä merkittävin lieneeMS-taudin oireen pidetyn fatiikin selkeä väheneminen. Tutkimuksessa kartoitettiin 30 MS-potilaan tilannetta vuoden ajan. Tulokset ovat linjassa Zambonin tutkimuslöydösten suhteen sekä ihmisten kokemuksien suhteen myös. Laskimo operaatioilla on toki paljon muitakin vaikutuksia, mutta erityisesti fatiikin väheneminen / poistuminen on yksi selkeimpiä havaintoja.

------------------------------------------------------------------------------------------------


3) "Endovascular Treatment for Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency in Patients with Multiple Sclerosis (syyskuu 2012)"

Prof. Marian Simkan johtama tutkimus, missä 340 operaation myötä tarkasteltiin vaikutuksia yhteen MS-taudin ikävimmistä oireita eli fatiikkiin. Mittauspiste oli 6 kuukautta operaation jälkeen ja kartoitus tehtiin Fatique-severity-scale mittausta hyödyntäen. Tutkimuksen lopputulema oli samantyyppinen kuin italialaisten ja Stanfodin Yliopiston tekemä eli fatiikki väheni merkittävästi. Tässä tutkimuksessa yksi havainto oli se, että selkeämpi fatiikin väheneminen havaittiin niillä joilla oli korkeammat fatiikki pisteet. Tässä alaryhmässä vielä todettin sekin että potilaan sukupuoli, ikä, taudin kesto tai leesioiden sijainti eivät liittyneet hoitotulokseen.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

VEREN- JA SELKÄYDINNESTEEN VIRTAUS TUTKIMUKSET

1)  "Balloon Angioplasty Improves Venous Flow in MS Patients (kesäkuu 2012)"

New York Albanyn tiimin keulakuva Manish Mehta raportoi että laskimoahtaumien korjaaminen pallolaajennuksella voi korjata MS-tautia sairastavan verenvirtausta selkeästi, jopa terveen kontrollin lukemiin:
"The results of this prospective pilot study suggest an association between MS and CCSVI, which results in abnormally elevated time of flight and PVET through the IJV," Dr. Mehta said. "Furthermore, balloon angioplasty of these lesions improves the hemodynamic parameters so that they are comparable to" those of healthy non-MS patients."
------------------------------------------------------------------------------------------------------------


2)  "Cine cerebrospinal fluid imaging changes in patients with multiple sclerosis after venous angioplasty. A 1-year follow-up study (lokakuu 2012)"

Zambonin ja Buffalon yliopiston tutkijat kartoittivat mitä tapahtuu selkäydinnesteen virtaukselle operaation myötä. Tämän pilottitutkimuksen tulos oli se, että selkäydinnesteen virtaus muuttui paremmaksi tässä vuoden kestäneessä tutkimuksessa.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------



PATOLOGISIA MUUTOKSIA MS-POTILAIDEN JUGULARLASKIMOISSA

1) "Altered collagen expression in jugular veins in multiple sclerosis (heinäkuu 2012)"

Kymmenen MS-potilaan kudosnäyte jugularlaskimosta analysoitiin ja näissä laskmonäytteissä havaittiin muutoksia: laskimon seinämissä paksuuntumia, tyypin 3 kollageenin lisääntymistä. Alla oleva kuva poimittu Zambonin materiaaleista:

MS-diagnosoidun suonet valskaavat - fibrinogeeni syypää hermovaurioihin?

Uusi tiedeuutinen ei suoranaisesti kerro CCSVI:stä, mutta sopii erittäin hyvin palapeliin. Jenkkitutkimusta johtanut Katerina Akassoglu on keskittynyt tarkastelemaan mitä tapahtuu veriaivoesteen pettämisen myötä. Tuoreessa tutkimuksessa selviteltiin mitä tapahtuu hermokudokselle kun verestä tuttuja aineksia pääsee kudokseen. Tutkimuskohteena oli vielä labrahiiret, joiden aivokudokseen "päästettiin" mm. albumiinia, selkäydinnestettä (keinotekoista) tai fibrinogeeniä. Jo aiemmissa tutkimuksissa on artikkelin mukaan havaittu aivojen mikrogliasolujen aktivoitumista, kun fibrinogeeniä pääsee kudokseen. Nyt tehty tutkimus vahvisti asian ja osoitti että hermokudos vaurioituu fibrinogeenin tihkumisen myötä.

"Our results provide the first evidence linking leakage of fibrinogen to neuronal damage," said Dr. Akassoglou, "Vascular changes are the instigator of neurotoxicity."
...
"this analysis helped us identify the protein fibrinogen as the key culprit in MS, by demonstrating how its entry into the brain through leaky blood vessels impacted the health of individual nerve cells.”

Alla oleva kuvat on tuoreesta tutkimuksesta: a) suoni "tihkuu" b) veren aineksia pääsee kudokseen c) mikroglia reagoi fibrinogeeniin d) hermokudos vaurioituu 

Kun lukee tätä tutkimusta niin ei voi olla näkemättä yhtymäkohtia CCSVI:n suhteen. Zambonin ensimmäinen tutkimustuotos aiheesta vuodelta 2006 (Iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis), missä hän kuvaa mitä tapahtuu laskimovauriossa - miten laskimon rakenne pettää, immuunipuolustus reagoi ja verta pääsee kudokseen, kohtalokkain seurauksin. Zamboni keskittyi tutkimustekstissä paljolti rautapitoisuuksien kasvun ympärille, ja mitä seurauksia tällä on kudokselle. Tuore tutkimus nostaa nyt fibrinogeenin mahdollisten "syyllisten" joukkoon ja tästä avautunee uusia kiinnostavia tutkimuksia.
Zambonin tutkimuslöydös on nostanut laskimot takaisin tarkastelun kohteeksi. Laskimot/verisuonet ovat olleet MS-tutkimushistoriassa hyvinkin näkyvillä, 1930-40 luvulla aivojen laskimot olivat vielä se ykköstutkimuskohde, mikä sitten jäi immuunipuolustuksen tarkastelun jalkoihin. Mikä sitten vaurioittaa laskimoiden (endoteelisolukon) rakennetta? Itsellä on se käsitys että tähän liittyy monta tekijää. CCSVI:n myötä laskimo/verisuoni asiantuntijat ovat nostaneet yhdeksi tekijäksi verenvirtauksen itsessään --> normaali virtaus suojelee endoteelisolukkoa ja poikkeava virtaus (refluksi, hidastunut virtaus, kohonnut paine) heikentää endoteeliä.
Tihkuvatko verisuonet MS-aivoissa? Tähän liittyen lukemisen arvoinen tutkimus on Perivascular Iron deposition and other vascular damage in Multiple sclerosis. Tutkimuksen tehnyt C.W.Adams tutki 70 MS-vainajan aivokudosta ja havaitsi laskimoissa muutoksia, joiden myötä verta oli tihkunut kudokseen - mistä merkkinä rautapitoisuuksien kasvua, Adams:n tutkimuspäätelmä vuodelta 1988:

"It is concluded that the cerebral vein wall in multiple sclerosis is subject to chronic inflammatory damage, which promotes haemorrhage and increased permeability, and constitutes a form of vasculitis."


Linkkejä:

Koko tutkimus (2012): Fibrinogen-induced perivascular microglial clustering is required for the development of axonal damage in neuroinflammation

Sciencedaily:n artikkeli ko. tutkimuksesta: Possible Trigger for Multiple Sclerosis Nerve Damage

TIEDENÄKEMYKSIÄ

Olen aika ajoin vaihtanut CCSVI finland ryhmään taustakuvan, missä on jonkun CCSVI:n kytkeytyvän asiantuntijan kasvot, nimi ja kommentti - jonka ko. tiedemies on jossakin vaiheessa sanonut. Keräänpä ne nyt tälle blogisivulle:


Saksalainen patologi Eduard Rindfleisch havaitsi, jo v.  1863 että MS-plakkien keskellä on verisuoni ja hän pohdiskeli että liittyykö taudin alkusyy aivojen verisuoniin? 

Yksi tunnetuimpia neurologeja, Tracy Putnam päätyi tutkimuksissaan 1930-1949 luvulla siihen, että aivojen pienissä laskimoissa on virtausesteitä, trombooseja. Hän kokeili verenohennuslääkkeitä taudin hoitoon vaihtelevalla menestyksellä. Hän teki myös maailman ensimmäiset eläinkokeet, missä hän ahtautti koirien aivolaskimoita ja tuloksena syntyi plakkeja - Putnamin mukaan identtisiä ihmisten MS-plakkien suhteen.

Itävaltalainen neurokirurgi / radiologi, joka päätyi paljolti samansuuntaiseen näkemykseen kuin Zamboni n. 30 vuotta myöhemmin. Schelling tutki mm. MS-tautia sairastaneiden vainajien kudoksia, missä hän havaitsi patologisia poikkeavuuksia. Schelling kuvasi hypoteesissään mm. verentakaisinvirtausta laskmoissa ja käytti  tästä termiä "back jet". Hän kirjoitti aiheesta kiinnostavan tiedehypoteesin ja yritti saada neurologeja / MS-tutkijoita tutkimaan asiaa, mutta kukaan ei tarttunut hänen sanomaansa, "check the veins in MS". Schellingin tiedehypoteesi löytyy täältä: Multiple Sclerosis: the Image and its Message - the Meaning of Classic Lesion Forms

Professori Paolo Zamboni, on italialainen laskimoasiantuntija. Alunperin hän oli kirurgi, mutta harvinainen sairaus esti kirurgina toimimisen ja hän jatkoikin tutkijana. Neurologian kentällä häntä on sanottu jokseenkin alentavaan sävyyn "suonikohjulääkäriksi", mutta todettakoon että hän on moneen kertaan kansainvälisesti tunnustettu ja palkittu laskimoasiantuntija. Zambonin vaimolla on MS ja vaimon sairauden edetessä hän alkoi tutkimaan sairautta. Laskimoasiantuntijana hän luonnollisesti kiinnostui vanhoista teksteistä, missä oli paljon viitteitä aivojen laskimoista. Zambonin tieteelliset, julkiset tuotokset alkoivat 2006 alkaen ja hän on löytänyt laajan yhteystyöverkoston tutkimuskentällä. Hän todella harmittelee sitä seikkaa, että neurologian kenttä on ollut hyvin vastahankainen CCSVI:n suhteen. Zambonin ryhmässä neurologiaa edustaa Fabrizio Salvi.

Kanadan tunnetuin CCSVI lääkäri, kirurgi Sandy McDonald ehti tehdä laskimo-operaation kuudelle MS-potilaalle 2010 alussa - kunnes neurologian edustajien aloitteesta Kanadassa kiellettiin laskimoiden pallolaajennus MS-potilailla. McDonaldin operoimista MS-potilaista 4/6 potilalla tapahtui radikaali muutos parempaan ja tämä olikin aika näkyvästi esillä kanadan mediassa, mm. kesällä 2010 artikkeli: "MS patients tell MPs about life after 'liberation'. Kanadassa CCSVI asiaa on käsitelty parlamentissa jo useita kertoja ja Sandy McDonald on ollut todistajana 2010 ja kuvan lause on hänen todistuksestaan. McDonald on julkaissut tiedetutkimuksia ja toimii edelleen erittäin aktiivina asiassa.

Italiasta lähtöisin ja Englannissa toimiva kirurgi, Gianfranco Campalani on sairastanut progressiivista MS-tautia jo pitkään. Verisuoniasiantuntijana hän kiinnostui ja ymmärsi Zambonin löydön merkityksen. Campalanille tehtiin pallolaajennus Zambonin ryhmän toimesta ja hoitotulokset olivat selkeät. Oireiden palatessa hänelle on tehty operaatio toistamiseen. Dr Campalani on korostanut että operaatio on verisuonipoikkeavuuden hoitoa ja sen tulisi kuulua kaikille kansalaisille. Campalani on kommentoinut asiaa mediassa useasti, mm. tässä v. 2012 alussa: dr. Campalani about ccsvi

Dr. Bill Code on myöskin tullut tunnetuksia hahmoksi Kanadan CCSVI kentällä. Hän on siis lääkäri ja kirjailija, jolla MS diagnoosi ollut pitkään. Hänet operoitiin USA:ssa ja hoitotuloksen myötä hän on ollut yksi aktiivisimpia puhujia aiheesta, ja kiertänyt eri maissa viemässä asiaa eteenpäin. Suosittelen lukemaan Bill Coden sivuston aiheesta: http://www.drbillcode.com/ccsvi.html

David Hubbard on tunnettu amerikkalainen neurologi, jonka tutkimuskohde on aivot, aivojen kuvantaminen. Hubbardin poika sairastui MS-tautiin, muutamia vuosia sitten ja David alkoi tutkimaan MS-tautia, paljolti hoitomahdollisuuksien suhteen. Hän oli jokseenkin yllättynyt kuinka vähän tutkimus oli edennyt asiassa ja katsoi asiaa laajemmin. Hän tutustui laskimonäkemykseen ja vakuuttui siitä, että nyt ollaan oikeilla jäljillä. Hän alkoi myös tutkimaan asiaa omalla klinikallaan ja onkin jo alustavasti tutkinut mitä muutoksia tapahtuu pallolaajennuksen myötä. Hänen poikansa Devin operoitiin 2011 ja operaatio oli onnistunut - mikä aikaansai sen että David Hubbard tutkii edelleen asiaa ja tekee yhteistyötä itse Zambonin kanssa.

Professori Salvatore Sclafani on New Yorkissa toimiva, erittäin tunnettu mies radiologian ja kirurgian kentällä. Hän on yksi USA:n näkyvimpiä hahmoja ja ollut organisoimassa useita tiedekokonferensseja CCSVI.n parissa. Hän tekee tutkimustyötä ja samalla tekee operaatioita - hän on voimakkaasti IVUS:n puolestajapuhuja (laskimon sisäinen ultaäänikuvantaminen).

Professori Mark Haacke, magneettikuvantamisen kovan luokan asiantuntija. Haacke totesi eräässä haastattelussa että CCSVI:n myötä hänellä "loksahti palaset paikalleen" suhteessa aiempiin kuvantamislöydöksiin. Haacke on ollut erityisen kiinnostunut rautapitoisuuksien kasvusta MS-aivoissa ja samalla verenvirtauksesta aivoissa. Hänen tutkimustyö vahvistaa Zambonin havaintoja ja päinvastoin. Mark Haacken kuvantamiseen keskittynyt sivusto löytyy täältä: http://www.ms-mri.com/

Keväällä 2012 sai näkyvyyttä myös Chicagon yliopisto, joka teki kliinisen kokeen operation vaikutuksista. Tutkimusta johtanut Hector Ferral totesi että suonensisäiset operaatiot voivat tuoda helpotuksia MS-potilaan oireisiin, tosin ei kaikilla potilailla. Chicagon tutkimustulos tukee sitä havaintoa että operaatioista 50-75 % operoiduista saa hyötyjä. Toki tutkimusta asiassa vielä riittää.

Tuossa pieni osa tunnettuja asiantuntija kasvoja, tutkimassa aihetta. Lääkäriden ja tutkijoiden määrä on todella kasvanut viimeisen 1-2 vuoden aikana. Vielä 2010 minäkin pysyin kärryillä lääkäriden nimistä ja tutkimuksista, mutta ei missään nimessä enää. Pelkästään USA:ssa on noussut useita lääkäreitä ja tutkijoita selvittämään asiaa, erityisesti New York:n tutkimustiimi, jossa tunnetuimmat nimet ovat Manish Mehta, Kenneth Mandato ja Gary Siskin. Australian suunnassa on mainittava laskimoasiantuntija Paul Thibault, joka tutkii myös bakteerien osallisuutta asiassa. Suomalaisia asiantuntijoita ei vielä ole ilmaantunut, asia on niin uusi - ainoastaan neurologian kentän edustajat ovat kommentoineet asiaa julkisesti Suomessa, valitetttavasti he eivät ole laskimoasiantuntijoita. Mutta olen täysin luottavainen että tämäkin tilanne tulee vielä muuttumaan. 

SELVENNYS: kortisoni ei liity laskimo operaatioihin

Se on jo mielestäni eteenpäin menoa, kun neurologian kentällä tiedostetaan että laskimo-operaatioden myötä useimmilla potilailla havaitaan hyviä hoitovaikutuksia. Mutta nyt neurologia pyrkii hakemaan selitystä hoitotuloksiin kaikesta muusta kuin paremmasta verenvirtauksesta keskushermostossa. Hoitotuloksien selittäminen plasebolla on suosituin selitysvaihtoehto ja ilman muuta tämäkin vaihtoehto on tutkittava plasebokontrolloidulla tutkimuksella (joita on jo käynnissä ainakin kaksi - Italian ja New York:n laajat tutkimukset). Hoitotuloksiin liittyen olin jokseenkin yllättynyt kun kuulin että ilmeisesti usealla suomalaisella neurologilla on sellainen tieto, että pallolaajennuksen yhteydessä annetaan kortisonia, ja tämä selittäisi hoitotuloksia. Kuulin tämän kortisoni jutun tuoreeltaan CCSVI finland ryhmässä useamman operoidun kertomana. En tiedä mistä tällainen väittämä on lähtöisin, mutta laskimoiden pallolaajennuksen yhteydessä ei anneta kortosonia. Jotkut ovat saaneet rauhoittavaa lääkettä (Bentsodiatsepiini) ja joillekin ei annettu mitään esilääkitystä. Operaation jälkeen asiaan kuuluu verenohennuslääkitys.

En oikein ymmärrä sitäkään, miksi neurologia niin innokkaasti selittää asiaa plasebolla? Eikö ajatus paremmasta veren- ja selkäydinnesteen virtauksesta voisi olla rationaali selitys sille, miksi esim. fatiikki helpottuu tai MS-oireet ylipäätään? Olen paljon kirjoittanut vaimon optimaalista hoitotuloksesta, mikä ei olisi voinut olla parempi MS-oireiden poistumisen myötä. Operaatiosta on jo noin 2,5 vuotta.. ja kaikki MS-oireet (fatiikki, tasapaino ongelmat, heikkous kehon oikealla puolella, spastisuus niska-hartia alueella, etc) ovat pysyneet poissa, ja viimeksi tehdyssä neurologin kartoituksessa myös refleksit normaalit. Plaseboa? Äärimmäisen vaikea ajatella että kaiken takana olisi vain psyyke.

Rationaalimpi selitys on verenvirtauksen korjaantuminen keskushermostossa, kun "este" eli ahtauma on poistettu tärkeimmältä laskimoväylältä, jugularlaskimosta. Verenvirtausta MS-aivoissa on tutkittu jo kauan aikaa sitten, aina nykypäivään.. ja se mikä näille tutkimuksille on yhteistä, on epänormaali virtaus - se on heikentynyt ja hidastunut. CCSVI:n yhteydessä termi perfuusio tai hypoperfuusio toistuvat kaiken aikaa ja se on erittäin todennäköisesti asian ydin. Perfuusio tarkoittaa "virtausta elimen (tässä yhteydessä aivojen) läpi". En kerää nyt kaikkia mahdollisia tutkimuksia, mutta muutaman haluan nostaa - koska tästä asiassa on paljolti kyse, paremmasta virtauksesta:

Viime kesänä (siis 2012) New York:n tutkimustiimi teki kiinnostavan tutkimuksen, missä kartoitettiin mitä vaikutuksia pallolaajennuksella on MS-diagnosoidun verenvirtauksen suhteen. Tutkimuksessa kartoitettiin 50 MS-tautia sairastavan laskimovirtaus ennen ja jälkeen operaation.. ja tuloksia verrattiin terveiden kontrollien virtaukseen. Tutkimuksen lopputulos oli se, että laskimo-operaatio paransi heikentynyttä virtausta niin, että se oli kutakuinkin vastaava kuin terveillä kontrolleilla:
Balloon Angioplasty Improves Venous Flow in MS Patients
--> "The results of this prospective pilot study suggest an association between MS and CCSVI, which results in abnormally elevated time of flight and PVET through the IJV," Dr. Mehta said. "Furthermore, balloon angioplasty of these lesions improves the hemodynamic parameters so that they are comparable to" those of healthy non-MS patients." 

Toinen mieleeni jäänyt virtaustutkimus liittyy laskimo-operaation ja selkäydinnesteen virtaukseen (mikä myös on MS-taudissa hidastunut). Zambonin ja Buffalon yliopiston tutkijat kartoittivat mitä tapahtuu selkäydinnesteen virtaukselle operaation myötä. Tämän pilottitutkimuksen tulos oli se, että virtaus muuttui paremmaksi.
Cine cerebrospinal fluid imaging changes in patients with multiple sclerosis after venous angioplasty. A 1-year follow-up study
 "This study shows that in MS patients with CCSVI, PTA treatment has a beneficial effect on CSF flow and velocity measures. This improvement could be due to better venous drainage following angioplasty."